巨噬細(xì)胞（macrophage，mφ）于 1882 年被 Elia Metchnikoff (埃利·梅奇尼科夫)First于海星幼體中所察覺(jué)，Elia Metchnikoff 與 Paul Ehrlich 也因此共同摘得 1908 年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的桂冠。

巨噬細(xì)胞（mφ）的功能表型命運(yùn)在復(fù)雜的體內(nèi)微環(huán)境中被多種因素所左右。其極化方向可趨向于典型的促炎 M1 型或抗炎及免疫調(diào)節(jié)的 M2 型，而這一抉擇取決于所處環(huán)境條件所傳遞的信號(hào)刺激。M1 或 M2 極化并非簡(jiǎn)單的隨機(jī)過(guò)程，而是一個(gè)受到多層次、多因素精確調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)程序。

巨噬細(xì)胞的起源是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多種細(xì)胞來(lái)源。其中，一部分巨噬細(xì)胞是由胚胎祖細(xì)胞產(chǎn)生的。在胚胎發(fā)育階段，卵黃囊巨噬細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵的輸入作用，這些細(xì)胞的產(chǎn)生獨(dú)立于血液?jiǎn)魏思?xì)胞。另外，成年后骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞也是巨噬細(xì)胞的重要來(lái)源之一。這種多源性的特點(diǎn)為巨噬細(xì)胞群體的多樣性和功能復(fù)雜性奠定了基礎(chǔ)。

巨噬細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用以及其功能的可塑性和表型變化，主要依賴于細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳層面的精細(xì)調(diào)控。細(xì)胞因子作為細(xì)胞間通訊的重要信使，在巨噬細(xì)胞的功能塑造中起到了直接的誘導(dǎo)作用。例如，在炎癥環(huán)境下，促炎細(xì)胞因子可以驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向 M1 型極化，增強(qiáng)其吞噬和殺菌功能，同時(shí)釋放更多的炎癥介質(zhì)。而在組織修復(fù)和免疫抑制的情境中，抗炎細(xì)胞因子則引導(dǎo)巨噬細(xì)胞向 M2 型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和組織重塑的功能。

從轉(zhuǎn)錄角度來(lái)看，不同的轉(zhuǎn)錄因子在巨噬細(xì)胞的表型決定中扮演著關(guān)鍵角色。這些轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合到特定的基因啟動(dòng)子區(qū)域，開(kāi)啟或關(guān)閉一系列與 M1 或 M2 極化相關(guān)的基因表達(dá)。例如，在 M1 極化過(guò)程中，某些轉(zhuǎn)錄因子可以上調(diào)編碼促炎細(xì)胞因子和趨化因子的基因轉(zhuǎn)錄，而在 M2 極化時(shí)，另一些轉(zhuǎn)錄因子則會(huì)促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子和組織修復(fù)相關(guān)因子的表達(dá)。

表觀遺傳偏差同樣對(duì)巨噬細(xì)胞的功能和表型產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。DNA 甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳改變可以調(diào)控基因的可及性。在 M1 或 M2 極化過(guò)程中，特定基因區(qū)域的表觀遺傳標(biāo)記會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，使得相關(guān)基因更容易或更難被轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞功能的精準(zhǔn)調(diào)控。

巨噬細(xì)胞在不同組織中呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，這是其適應(yīng)各種組織微環(huán)境和功能需求的體現(xiàn)。

1.破骨細(xì)胞（Osteoclast）

在骨髓環(huán)境中，巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞的主要功能是參與骨組織的吸收和重塑。它通過(guò)釋放酸性物質(zhì)和蛋白酶來(lái)溶解骨礦物質(zhì)和有機(jī)基質(zhì)，在骨骼的生長(zhǎng)、修復(fù)和維持正常的鈣磷平衡等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。例如，在骨折后的愈合過(guò)程中，破骨細(xì)胞會(huì)首先對(duì)受損的骨組織進(jìn)行清理，為新骨的形成創(chuàng)造條件。

2.小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglial cell）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)免疫的重要組成部分。它作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，具有免疫監(jiān)視的功能。在神經(jīng)損傷或炎癥發(fā)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被迅速激活，一方面可以吞噬清除病原體、細(xì)胞碎片等有害物質(zhì)，另一方面可以釋放細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。例如，在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性，而適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)其功能則可能有助于減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。

3.肺泡巨噬細(xì)胞（Alveolar macrophage）

肺臟中的肺泡巨噬細(xì)胞是抵御呼吸道病原體的第一道防線。它們可以吞噬吸入的灰塵、細(xì)菌、病毒等異物，防止其進(jìn)入肺組織深處。肺泡巨噬細(xì)胞還能夠通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)調(diào)節(jié)肺部的免疫反應(yīng)。例如，在肺炎的發(fā)生過(guò)程中，肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)積極吞噬病原菌，并且通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)來(lái)招募其他免疫細(xì)胞，共同對(duì)抗感染。

4.枯否細(xì)胞（Kupffer cell）

肝臟中的枯否細(xì)胞在肝臟的免疫防御和解毒過(guò)程中具有重要地位。它可以清除血液中的細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，同時(shí)還能夠處理和代謝一些藥物和外源性毒素。例如，在肝臟受到病毒感染時(shí)，枯否細(xì)胞會(huì)發(fā)揮吞噬和免疫調(diào)節(jié)作用，保護(hù)肝臟組織免受過(guò)度的損傷。

5.脾臟中的多種巨噬細(xì)胞

在脾臟中，白髓巨噬細(xì)胞主要參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，紅髓巨噬細(xì)胞在清除衰老紅細(xì)胞等血液成分方面發(fā)揮作用，邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞可以捕獲和處理血液中的抗原，嗜金屬巨噬細(xì)胞可能與金屬離子的代謝或解毒等過(guò)程有關(guān)。這些不同類型的脾臟巨噬細(xì)胞共同協(xié)作，維持脾臟作為重要免疫器官的功能。

巨噬細(xì)胞的高度異質(zhì)性,是微環(huán)境信號(hào)、發(fā)育起源、代謝狀態(tài)、表觀遺傳修飾及宿主因素等多層次調(diào)控的結(jié)果。這種多樣性使其在免疫防御、組織穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)展中扮演多重角色，但也為靶向巨噬細(xì)胞的治療策略帶來(lái)挑戰(zhàn)（如精準(zhǔn)調(diào)控特定亞群）。因此，設(shè)計(jì)研究實(shí)驗(yàn)時(shí)，可以從微環(huán)境（組織定位），激活狀態(tài)（極化方向），發(fā)育起源，代謝重編程，細(xì)胞間互作，表觀遺傳調(diào)控，病理狀態(tài)，微生物群影響，宿主因素（年齡、性別，如性激素：雌激素增強(qiáng)M2型極化，雄激素可能促進(jìn)M1型反應(yīng)，導(dǎo)致性別差異性疾病易感性。），轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)。