2025年9月10日，馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學研究所Miriam Merad團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours"的研究性論文。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤不僅會在腫瘤微環(huán)境(tumour microenvironment, TME)里“馴化"單核細胞和巨噬細胞，還會遠程操控源頭骨髓(bone marrow)里的髓系祖細胞(myeloid progenitors)，讓它們在源頭就帶著免疫抑制屬性。操控開關：NRF2（(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, 由Nfe2l2基因編碼），NRF2在正常情況下是細胞的“防身符"，主打抗氧化、抗凋亡等。但在腫瘤背景下，NRF2卻被利用，成了驅(qū)動髓系祖細胞分化成超級免疫抑制型巨噬細胞（比如 TREM2hi、ARG1hi亞群）。揭示了肺癌通過遠程操控骨髓造血，維持免疫抑制的新發(fā)現(xiàn)。肺癌腫瘤會在免疫細胞到達之前就已經(jīng)對骨髓中的免疫細胞進行了“重新編程"，這一發(fā)現(xiàn)為增強當前免疫療法的持久性提供了新的靶點。

骨髓是造血系統(tǒng)的核心和源頭，源源不斷地產(chǎn)生著包括免疫細胞在內(nèi)的各類血細胞。其中，髓系祖細胞(myeloid progenitors)是巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)等關鍵免疫細胞的“前體"。在正常情況下，這個源頭運作井然有序，按需生產(chǎn)。但當身體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤時，情況就發(fā)生了變化。研究人員首先利用了一個模擬人類非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的小鼠模型(KP模型)。他們觀察到，隨著小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，其骨髓的髓系造血功能(myelopoiesis)被異常激活了。具體來說，在腫瘤生長的晚期（例如第21天），骨髓中的關鍵祖細胞，如共同髓系祖細胞(common myeloid progenitors, CMP)、粒細胞-單核細胞祖細胞(granulocytic-monocytic progenitors, GMP)以及單核細胞定向祖細胞(committed monocyte progenitor, cMoP)的數(shù)量都顯著增加。這就終端的腫瘤和源頭的髓系祖細胞產(chǎn)生了通信和共頻。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤誘導骨髓髓系祖細胞中轉(zhuǎn)錄因子NRF2（由Nfe2l2基因編碼）活性顯著增強。NRF2是細胞氧化應激反應的主要調(diào)控因子，其激活本是細胞對抗氧化損傷的保護機制，但腫瘤卻巧妙地利用這一途徑。研究表明，腫瘤通過分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖細胞中的NRF2信號通路。這種激活不僅促進了髓系細胞的增殖和分化，還抑制干擾素信號通路，降低細胞的免疫應答能力

NRF2：氧化應激反應的關鍵調(diào)控因子

進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種表觀遺傳重編程在髓系祖細胞細胞從骨髓遷移到腫瘤微環(huán)境過程中持續(xù)存在并被進一步強化。研究人員通過細胞追蹤實驗發(fā)現(xiàn)，那些在骨髓中經(jīng)腫瘤"馴化"的髓系祖細胞，其后代細胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出更強免疫抑制功能。這些細胞高表達PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同時低表達MHCII、CD86等免疫激活分子，從而有效抑制 T 細胞和NK細胞的抗腫瘤活性。應用上，通過遺傳或藥理手段抑制NRF2活性，可顯著降低腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制功能。在動物模型中，特異性敲除髓系細胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制劑（如Brusatol或ML385），都能夠減少免疫抑制性巨噬細胞的數(shù)量；增加免疫刺激性巨噬細胞比例；促進NK細胞和T細胞浸潤腫瘤；顯著抑制腫瘤生長。更重要的是，NRF2抑制劑與抗PD-1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同增強效應，顯著提高治療效果。這為解決當前免疫治療耐藥性問題提供新思路。研究人員還在人類肺癌樣本中驗證這一機制。通過對患者血液和腫瘤樣本分析，他們發(fā)現(xiàn)NRF2信號通路在人類肺癌相關髓系細胞中同樣被激活，且與免疫抑制表型密切相關。這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義。

這項研究的意義遠遠超出了發(fā)現(xiàn)一個新靶點。它更深遠地改變了我們對癌癥與免疫系統(tǒng)相互作用的認知。過去，我們傾向于將腫瘤微環(huán)境視為一個相對孤立的，終末的“局部戰(zhàn)場"。而這項研究則清晰地告訴我們，這場戰(zhàn)爭從一開始就是一場波及全身的“系統(tǒng)性沖突"。這項研究不僅揭示腫瘤免疫編輯的新機制，更重要的是提出靶向腫瘤系統(tǒng)性影響的治療新策略。傳統(tǒng)的免疫治療主要關注腫瘤局部微環(huán)境，而這項研究告訴我們需要把目光放得更遠——骨髓。未來研究可以探索：針對NRF2通路的新型小分子抑制劑；聯(lián)合靶向骨髓和腫瘤微環(huán)境的治療策略；基于NRF2活性的患者分層和療效預測標志物。

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原始文獻

Hegde, S., Giotti, B., Soong, B.Y. et al. Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours. Nature 646, 1214–1222 (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09493-y