2025年10月1日，美國華盛頓大學(xué)病理與免疫學(xué)系Kodi S. Ravichandran和Pavel N. Zakharov團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Efferocytic remodelling of pancreatic isletmacrophages by limited β-cell death"的研究性論文。讓β細(xì)胞“少量可控死亡"，能激活胰島內(nèi)的胞葬相關(guān)巨噬細(xì)胞，該亞群通過IGF1-IGF1R軸重塑胰島內(nèi)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)為無能狀態(tài)，從而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，為1型糖尿病（T1DM）的免疫干預(yù)提供了新思路。這一發(fā)現(xiàn)為I型糖尿病防治策略提供了新的靶點(diǎn)。

大約有950萬人患有1型糖尿病，這是一種慢性自身免疫性疾病，身體免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞會(huì)破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，而胰島素對于控制血糖水平是必需的。每日注射胰島素和持續(xù)的血糖監(jiān)測有助于控制疾病，但目前尚無或預(yù)防的方法。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類存在于胰腺中的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞可以使T細(xì)胞失活，從而保護(hù)產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，并防止原本注定會(huì)患病的小鼠發(fā)展成1型糖尿病。這些新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞是一種巨噬細(xì)胞——一種通過吞噬體內(nèi)死亡細(xì)胞來保持組織健康的免疫細(xì)胞。這些保護(hù)性的巨噬細(xì)胞，被他們稱為吞噬性巨噬細(xì)胞，或eMacs，在吞噬了胰腺中的死亡細(xì)胞后獲得了使T細(xì)胞沉默的能力。

一小部分β細(xì)胞會(huì)定期死亡，以減少炎癥并保持組織健康，這是全身細(xì)胞中普遍發(fā)生的自然過程。隨后，巨噬細(xì)胞吞噬并消化這些細(xì)胞殘骸，這一過程稱為凋亡吞噬（efferocytosis）。這些“吃垃圾"的細(xì)胞還在影響全身T細(xì)胞的行為中起著重要作用。研究人員想知道，這類巨噬細(xì)胞是否通過影響免疫系統(tǒng)來幫助維持胰腺組織的健康。巨噬細(xì)胞如何參與并消化細(xì)胞垃圾，會(huì)如何影響細(xì)胞周圍環(huán)境的情況？這是否也指導(dǎo)了巨噬細(xì)胞如何與T細(xì)胞互動(dòng)？

Red – insulin, white – macrophages (F4/80), green – apoptotic cells (CC3), blue – nuclei (Hoechst). The CC3/insulin double positive areas inside the macrophages are considered as efferocytic events.

為了檢測胰島內(nèi)胞葬作用，作者使用高分辨共聚焦原位可視化胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞（F4/80⁺）?？紤]到穩(wěn)定狀態(tài)下胰島內(nèi)胞葬作用較少，作者使用單次低劑量STZ（STZ^low）誘導(dǎo)β細(xì)胞死亡。在STZ^low小鼠，胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞出現(xiàn)明顯死亡的β細(xì)胞（insulin+cleaved caspase 3⁺）；電鏡結(jié)果同樣證實(shí)此現(xiàn)象。然而，低劑量STZ注射后12小時(shí)，乃至10天后，胰島內(nèi)總巨噬細(xì)胞數(shù)量與對照組無差別。隨后，作者使用scRNA-seq檢測STZlow小鼠內(nèi)免疫細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組和STZ^low小鼠胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞均是最主要的免疫細(xì)胞。UMAP分析指出胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞分為5群，其中Mac-4群表達(dá)Mertk (編碼MERTK)、Cd9和Lgals3（編碼Gal-3)，均與胞葬作用有關(guān)，作者將其定義為e-Mac。相比于對照組，e-Mac數(shù)量在STZ^low小鼠胰島內(nèi)增加。體外共培養(yǎng)證實(shí)死亡的β細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞胞葬表型。單核/巨噬細(xì)胞特異性Mertk敲除可以廢除死亡β細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)作用?？傊劳靓录?xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞胞葬表型的獲得，且此過程依賴凋亡細(xì)胞的磷脂酰絲氨酸和巨噬細(xì)胞的MERTK表達(dá)。

然后，作者使用NOD小鼠同樣發(fā)現(xiàn)e-Mac，且這群細(xì)胞隨著疾病加重逐漸丟失，提示e-Mac與自身免疫的負(fù)向關(guān)系。更明顯的是，4周齡NOD小鼠單次低劑量STZ注射誘導(dǎo)e-Mac，可以延遲NOD自身免疫性糖尿病的發(fā)展，提示有限的β細(xì)胞死亡可能抑制糖尿病自身免疫?？紤]到CD4⁺T細(xì)胞在糖尿病自身免疫中的重要作用，作者檢測是否胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞可以激活CD4⁺T細(xì)胞。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞活化CD4⁺T細(xì)胞。有趣的是，STZ^lowNOD小鼠的巨噬細(xì)胞也能以類似的程度激活CD4⁺T細(xì)胞。然而，轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序揭示STZ^lowNOD小鼠胰島巨噬細(xì)胞活化的CD4⁺T細(xì)胞顯著不同于對照組激活的CD4⁺T細(xì)胞。e-Mac富集的胰島巨噬細(xì)胞顯著誘導(dǎo)CD4⁺T細(xì)胞無能相關(guān)基因和通路的激活，如Nt5e、Izumo1r和Zbtb32。在體內(nèi)，scRNA-seq分析同樣表明4周齡STZ^low造模引起胰島內(nèi)無能樣CD4⁺T細(xì)胞比例增加，且此效應(yīng)具有長期效應(yīng)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明胞葬相關(guān)巨噬細(xì)胞可以重塑胰島浸潤的CD4⁺T細(xì)胞為無能狀態(tài)。

研究通過NicheNet算法預(yù)測并驗(yàn)證，e-Mac通過分泌IGF-1作用于T細(xì)胞表面的IGF1R，誘導(dǎo)其無能狀態(tài)。給予外源性IGF-1可模擬β細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，進(jìn)一步支持IGF-1/IGF1R軸在巨噬-T細(xì)胞互作中的關(guān)鍵作用。

最后，團(tuán)隊(duì)獲得人源胰島。免疫熒光發(fā)現(xiàn)人胰島內(nèi)同樣存在CD68⁺巨噬細(xì)胞表達(dá)Gal-3，即e-Mac。與此同時(shí)，scRNA-seq和流式分析進(jìn)一步證實(shí)人胰島內(nèi)存在e-Mac，表明e-Mac是巨噬細(xì)胞較為保守的存在亞群。

綜上所述，本研究揭示，胰島內(nèi)有限的β細(xì)胞凋亡并非單純的病理損傷，反而可能通過激活巨噬細(xì)胞胞葬通路，重塑免疫微環(huán)境，誘導(dǎo)T細(xì)胞無能，從而抑制自身免疫進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)為T1DM的免疫干預(yù)提供了新靶點(diǎn)：一方面，e-Mac可作為潛在的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群，未來可通過體外誘導(dǎo)或體內(nèi)擴(kuò)增用于干預(yù)治療；另一方面，IGF-1/IGF1R通路或可成為藥物干預(yù)的新方向，尤其在疾病早期階段，有望延緩甚至阻斷T1D進(jìn)展。

此外，研究也提示我們重新審視β細(xì)胞凋亡在T1DM中的雙重角色——適度凋亡或可被機(jī)體利用為“自我耐受"的契機(jī)。未來需進(jìn)一步探索e-Mac在人類T1D患者中的存在與功能，評(píng)估其在不同疾病階段的動(dòng)態(tài)變化，并驗(yàn)證IGF-1治療的安全性與有效性。

總之，該研究不僅拓展了我們對胰島免疫微環(huán)境的理解，也為T1DM的精準(zhǔn)免疫治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在策略。解析了少量β細(xì)胞死亡延緩糖尿病的生物學(xué)機(jī)制，也為治療I型糖尿病給出非免疫抑制的策略方法。

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原始文獻(xiàn)

Zakharov, P.N., Chowdhury, C.S., Peterson, O.J. et al. Efferocytic remodelling of pancreatic islet macrophages by limited β-cell death. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09560-4.